Avancées de la recherche DM1 & DM2

Juillet 2022

AFMTELETHON publie comme chaque année à l’occasion des Journées des Familles, une mise à jour des fiches « Avancées de la Recherche ». Pour télécharger les fiches DM1 et DM2, se rendre sur le site de l’AFM « Télécharger les Avancées Savoir & Comprendre » : ICI

                                        Mars 2016

Depuis l’identification précise en 1992 de l’anomalie du gène DMPK qui est à l’origine de la maladie, la recherche a permis de mieux comprendre les mécanismes générant les symptômes. Les deux mécanismes les plus importants (mais probablement pas les seuls) désormais identifiés sont, d’une part l’accumulation d’ARNm anormaux « toxiques » (les ARNm du gène DMPK muté ayant un nombre anormal de répétitions CTG) dans le noyau de la cellule (formation «d’agrégats »), et, d’autre part, les instabilités de la partie mutée du gène portant les triplets CTG, dont le nombre a tendance à s’accroître, soit spontanément, soit au moment de la formation de nouvelles cellules (notamment sexuelles). Pour plus de détails sur les mécanismes perturbateurs, voir la section "Definition de la DM1".

La stratégie consiste à agir le plus en amont possible : ADN / ARN / protéines, pour freiner / corriger / améliorer les symptômes.

Sachant qu’intervenir directement sur l’ADN est difficile et dangereux, les principales pistes explorées actuellement visent d’une part, à corriger ou détruire les ARN anormaux et à éradiquer les agrégats ou leurs effets nocifs (empêcher leur formation, les détruire, empêcher la séquestration des précurseurs d’autres protéines, restaurer l’épissage, etc.), et, d'autre part, à réduire les instabilités par des approches médicamenteuses.

Toutes ces approches font l’objet de tests réussis in vitro (sur des cellules malades en culture) et sur des modèles animaux (mouche, poisson, souris). Cependant, une des difficultés dans les approches de thérapie génique réside toujours dans la façon de faire pénétrer massivement les « outils » de thérapie génique dans toutes les cellules (et leurs noyaux) du corps.

Ces pistes sont néanmoins prometteuses et constituent une première lueur d’espoir vers des traitements autres que symptomatiques.

Plus de 100 laboratoires dans le monde travaillent sur le sujet, notamment sur :

  - La destruction ou la correction des ARNm défectueux par des ARN médicament se « collant » sur l’ARN trop long, "coupant" les répétitions ou provoquant sa destruction (vecteurs viraux, oligonucléotides antisens, « minigènes » artificiels) :

• Recheche générale d'ARN antisens efficaces,
• Petits ARN "U7", ciblant spécifiquement les ARN anormaux (sur cellules et souris),
• Endonucléases, coupant les répétitions (sur cellules),
• Oligonucléotides antisens artificiels, stimulant une enzyme (RNase H) detruisant les ARN anormaux (sur cellules et souris),
• Oligonucléotides antisens CAG restaurant l'épissage ARN et libérant MBNL1 (sur cellules et souris),
• Oligonucléotide antisens PRO 135 ciblant spécifiquement les ARN anormaux (sur cellules et souris),
• Oligonucléotide IONIS-DMPKRx, ciblant spécifiquement les ARN anormaux : c’est la piste la plus avancée. Les essais cliniques de phase IIa du traitement développé par la biotech américaine « IONIS Pharma *» ont démarré aux Etats–Unis sur des malades Steinert en 2015. Ils font suite à la phase I (essais de toxicité sur des sujets non malades) qui avait été couronnée de succès. Cette nouvelle phase a pour but de démontrer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique (répartition dans l’organisme, élimination à différentes doses) sur des malades. Les résultats, après analyses en fin des essais, sont attendus fin 2016.

  * IONIS Pharma = nouveau nom de ISIS Pharma

  - La destruction des agrégats anormaux par des médicaments utilisant des molécules existantes pour d’autres indications, ou la suppression des perturbations qu'ils provoquent sur certaines molécules régulatrices de la « boite à outil » d’épissage, notamment en modulant l’expression de certaines d’entre elles (par exemple augmentation « MBNL1 », diminution « CUGBP1 »), soit par « chirurgie du gène » par AAV et oligonucléotides antisens, soit par approche pharmaceutique utilisant des molécules existantes sélectionnées par « criblage » (recherche automatisée à haut débit de molécules pharmaceutiques qui ont un effet sur des cellules malades) :

• Néomycine B et Pentamidine (effets controversés), "libérant" la protéine régulatrice MBNL1 (sur cellules),
• Plusieurs composés de Bis-benzamidole, qui empêchent les liaisons MBNL1 aux répétitions,
• Peptide ABP1, réduisant la formation d'agrégats (sur cellules, mouche, souris),
• Inhibiteurs de la protéine kinase C (PKC), qui stabilisent CUGBP1 (sur souris),
• Correction du gène codant pour l'insuline,
• Molécules Ro 31-8220 (un inhibiteur de la protéine kinase PKC) et la chromomycine A3 (un antibiotique glycocidique), qui éliminent les agrégats et corrigent les taux de MBNL1 et de CGBP1 (sur cellules et poisson).
• la Digoxine (médicament issu de la feuille de digitale, utilisé dans certaines affections cardiaques) réduirait le nombre de foci (tests in vitro).·
• des molécules augmentant 2 fois l’expression MBNL1ont été découvertes ; elles ciblent les membres de la famille des histones désacétylénases, dont l’inhibition combat les défauts d’épissage.

    - Autres pistes au stade initial de la recherche :

· L’utilisation de certaines TALENs (nucléases effectrices de type activateur de transcription) a permis de provoquer des contractions significatives de répétitions sur l’ADN muté dans des modèles de levures.

· L’activité de CUGBP1 est régulée, entre autres,  par la kinase GSK3beta. Dans les formes adultes de la DM1, le taux de GSK3 est anormalement élevé, ce qui réprime l’expression de CUGBP1. Il est encore plus élevé dans la forme congénitale, ce qui pourrait provoquer l’ensemble des désordres constatés dans cette forme. Des traitements par des inhibiteurs de GSK3Beta pourraient être envisagés.

· Bien que des troubles du cervelet ne soient pas typiquement associés à la DM1, une accumulation anormale de foci est observée dans les astrocytes  « glies de Bergmann », ce qui provoque une mauvaise recapture du glutamate par ces cellules, entraînant entre autres une mauvaise coordination motrice.  Une stratégie d’approche pharmacologique de manipulation de la recapture du glutamate glial pourrait ainsi être envisagée.

· Dans le cas de la DM2 des études sont en cours pour utiliser la cellule malade elle-même comme outil génétique (synthétiser en interne les oligoéléments de poids élevé nécessaires au traitement des ARN défectueux).

· De nouvelles techniques d’ingénierie moléculaire permettraient de cibler et d’exciser très précisément les répétitions CTG sur l’ADN lui-même. Des biologistes ont notamment développé un « outil moléculaire » capable de « ciseler » à la demande l’ADN de n’importe quelle cellule. Ce système enzymatique, appelé « CRISPR-Cas9 », est dérivé d’un système de défense immunitaire bactérien.

· Enfin, il est à noter que certaines études tendent à montrer qu’une monothérapie fondée sur des oligoéléments antisens ne sera pas suffisante, et qu’un « cocktail » de traitements sera nécessaire.

  - Outre ces avancées dans le domaine du traitement de l’origine de la maladie, des actions sont en cours pour toujours mieux comprendre les caractéristiques de la maladie, son évolution et améliorer le suivi et la prise en charge des malades (pour les prises en charge actuelles, se reporter aux rubriques traitant des symptômes).

Sur ces points, les avancées portent sur :

• Pour les problèmes musculaires :
  • La prise de Cholécalciférol (une forme de vitamine D) pourrait compenser le déficit en vitamine D et en IGF1  constaté chez les malades Steinert et améliorer ainsi la faiblesse musculaire (essais cliniques en perspective),
  • La Lamotrigine, équivalent de la Mexilétine pour contrer la myotonie avec moins d'effets indésirables, est en essai de Phase III chez l'homme au Danemark,
  • Pour mesurer les effets des traitements en essai clinique, de bons indicateurs seront la force de saisie et la dorsiflexion de la cheville.
• Pour la somnolence, un essai Phase III des effets du Methylphenidate (« Ritaline ») pour lutter contre l’hypersomnolence et susceptible de remplacer le Modafinil (« Modiodal ») est positif, mais doit etre complete avec un plus grand nombre de personnes,
• Pour la respiration, un essai en est cours pour évaluer les effets de la ventilation nocturne non invasive précoce dans la maladie de Steinert ; il concerne une cohorte de 77 malades sur une durée de 6 ans (essai « DYVINE »),
• Pour le bien-être des malades, une étude européenne appelée "OPTIMISTIC" est en cours jusqu'en 2016 sur l'amélioration de leur qualité de vie par les activités physiques et les thérapies cognitives comportementales,
• Pour l'étude des caractéristiques de la maladie, un Observatoire Français des Dystrophies Myotoniques « DM-scope » a été mis en place au Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires de l’Hôpital Henri Mondor de Créteil. Il répertorie précisément les caractéristiques médicales des patients atteints de dystrophies myotoniques en France (Maladie de Steinert-DM1, Maladie de PROMM-DM2) au moyen d’une base de données alimentée par des fiches confidentielles, anonymes, établies par les médecins des consultations neuromusculaires lors des rendez-vous annuels avec les patients. Cette base contient actuellement près de 2000 fiches. En outre, pour enrichir la base, un formulaire d’auto enregistrement est à la disposition des malades. Il est également possible de participer à une étude sur l’impact de la maladie sur son quotidien en remplissant le questionnaire qualité de vie InQol. Ces deux documents sont téléchargeables sur http://www.dmscope.fr/dmscope/documents.html